Ｏ明治元年(四十一才)三月新政府に徴せられて参与となり、制度取調局判事に任ぜられ、 五月東北征討に従軍、十月より東京在勤。
Ｏ明治二年(四十二才)七月参議に任ぜられ東北諸藩の処置につき、西郷と共に寛典論を唱えた。
Ｏ明治四年(四十四才〉樺太境界を議するため遣露大使に任じ、函館にて露国領事と談判。十一月外務卿に任ぜられた。
Ｏ明治五年(四十五才)六月ベルー国船マリア・ルーズ号難破して横浜に寄港、船載の清国人苦力を解放し、故国に送還する為に鋭意尽瘁（じんすい）する。のち国際裁判に発展し、日本の勝訴となる。十月征韓論起る。
Ｏ明治六年(四十六才〉二月特命全権大使として清国に差遣され、日清修好通商条約の批准を交換。清国皇帝に謁見する。十月参議兼外務省事務総裁となる。西郷、江藤、板垣等と征韓の議を唱え破れて同二十三日辞任、御用滞在を命ぜられる。』(『本田親徳研究』)
マリア・ルーズ号事件。明治５年（１８７２年）に横浜港に停泊中のマリア・ルーズ号内で２３１名の清国人苦力が悲惨な環境で過酷な労働を強要さられていた。その中の数名が脱出したことで明るみになったが、外務卿だった副島翁は、国際紛争を懸念する周囲の意見を抑えて、清国人解放に尽力した。日本政府が人道主義から奴隷解放を行ったことで、清国政府は謝意を表明した。これは日本が国際裁判の当事者となった初めての事例であり、その国際仲裁裁判の勝訴は、翁の名を国際的に高めることになった。
副島翁は、欧米列強が数百年にわたりアジアを植民地化し、弾圧や殺戮、奴隷売買などの人権蹂躙、経済的搾取を続けていたのを何とかしたかったに違いない。この判決を契機としてアジアの奴隷問題が転機を迎えることになったという。